來源：藥智網
大分子、小分子藥物扎堆的年代，誰是下一個藥企必爭之地？或是核素藥物。
近日，隨著遠大醫藥的全球創新放射性核素偶聯藥物TLX101中國IND申請獲受理，核素藥物的熱度，再次被點燃。無獨有偶，“醫藥一哥”恒瑞也將注意力轉移到核藥上：镥[177Lu]氧奧曲肽注射液收到了臨床試驗批準，將于近期開展臨床試驗。為什么是核素藥物？本文將從核藥、放射性醫學的發展談起。1895年11月8日，德國物理學家威廉?康拉德?倫琴（Wilhelm Conrad Roentgen）和以往一樣，使用克魯克斯管做著陰極射線（即電子）方面的研究。當時，管子用黑紙覆蓋，房間里很暗，但他注意到房間對面的屏幕在發光，他用手擋住光束時，可以看到他手上的骨頭投射在屏幕上。在接下來的幾周里，倫琴繼續對新射線進行實驗。1895年12月28日，他在維爾茨堡的一個物理學會上作了題為《關于新射線的使用》的報告，他將這種新射線命名為X射線，在會上，倫琴展示了那張著名的照片——他妻子手部在X射線曝光30分鐘的X射線照片。次年，X射線開始運用于醫學領域，形成了放射診斷學的新學科，并奠定了醫學影像學基礎。1901年，倫琴因X射線方面的工作獲得了第一屆諾貝爾物理學獎。
圖1 左：倫琴(1845–1923)；右：倫琴妻子手部的X光片在得知倫琴發現X射線后，法國物理學家貝克勒爾想起自己之前發現的一種“神秘的射線”。他發現，將含鈾元素的K2UO2(SO4)2H2O暴露在陽光下，并將其放在用黑紙包裹的底片上可以使底片曝光。他最初認為太陽的能量被鈾吸收，然后發射出X射線。當他將覆蓋鈾鹽的底片被放回了抽屜里，貝克勒爾預計，曝光會非常弱，但是恰恰相反，底片仍然產生很強的曝光。后來，經過多次試驗，貝克勒爾確認，這種射線是鈾原子的特性，與X射線不同的是，它可以被磁場偏轉，因此，它必須由帶電粒子組成。貝克勒爾最終證明了天然放射性的存在，并因此被授予1903年諾貝爾物理學獎。
圖2 貝克勒爾的底片因暴露在鈾鹽的輻射中而起霧的圖像盡管貝克勒爾因放射性獲得諾貝爾獎，但是，“放射性”這一術語本身是由著名的居里夫人（瑪麗?斯克洛多夫斯卡?居里）創造的。1897年，瑪麗正在為她的博士論文研究尋找一個主題。她被貝克勒爾的工作所吸引，決定利用她丈夫皮埃爾和他的兄弟雅克建造的基于壓電效應的電子測量儀，系統地研究鈾的“射線”。居里夫人發現，釷發出的射線與鈾相同，而且射線的強度不取決于化學成分，只取決于樣品中鈾或釷的含量。她得出結論，輻射并不取決于分子中原子的排列，而是與原子本身的內部有關。除了鈾元素，瑪麗和她的丈夫皮埃爾陸續發現了多種放射性元素，包括釷、釙和鐳。居里夫婦因其在放射性方面的工作，于1903年獲得了諾貝爾物理學獎。
1934年，跟隨皮埃爾和瑪麗的腳步，他們的女兒伊雷娜和女婿弗雷德里克?約里奧?居里，通過用α粒子照射穩定的核素來創造放射性元素。具體來說，約里奧?居里夫婦用α粒子轟擊了一系列元素，包括H、He、Li、B、Be、C、N、O、F、Na、Al、Ca、Mg、Ni和Ag。用釙衰變產生的α粒子轟擊鋁（Z=13），產生了放射性磷（Z=15）和一個中子。然后他們觀察到，這種磷衰變為硅，釋放出一個正電子。在與硼進行類似的反應之后，他們能夠將正電子發射的放射性核素13N--它發出的輻射的半衰期約為10分鐘--凝結在一個單獨的容器中，以確認他們實際上已經人為地創造了一種不同的元素。約里奧居里夫婦因人工放射性方面的貢獻，獲得了1935年的諾貝爾化學獎，這項工作為現代的核醫學和放射性藥物化學奠定了基礎。
大約在同一時間，歐內斯特?勞倫斯在加利福尼亞大學伯克利分校開發了第一個回旋加速器。勞倫斯也在用回旋加速器產生人工放射性，但他沒有注意到這些殘留的輻射，因為他使用的蓋格計數器，同時也在用于其他項目。勞倫斯團隊的這項工作，以及1930年代早期約里奧居里的工作促使了1938年在伯克利發現了碘-131（Glenn Seaborg和John Livingood）和锝-99m（Emilio Segre和Glenn Seaborg），并為使用回旋加速器生產正電子發射斷層成像（PET）和單光子發射計算機斷層成像（SPECT）的放射性核素創造了條件。歐內斯特勞倫斯在1939年獲得了諾貝爾物理學獎，以表彰他發明和開發回旋加速器以及用它取得的成果，特別是在人工放射性元素方面的貢獻。喬治?德?赫維西（圖5）--被稱為“核醫學之父”，他首先描述了放射性示蹤劑原理，該原理是使用放射性核素來研究穩定原子和分子行為的基礎。簡單地說，示蹤劑原理指出，放射性藥物可以參與生物過程，但不會改變或擾亂它們。這樣，放射性藥物有利于對正常和疾病過程進行成像，而不會干擾它們。當然，這一現象的前提是微量的放射性藥物可以相對容易地被檢測出來。第一個在動物身上進行的放射性示蹤劑實驗，使用鉍-210來跟蹤含Bi的抗蚜蟲藥物在兔子身上的循環。德?赫維西對放射化學的其他開創性貢獻，包括他對中子反應的研究。更具體地說，他將鏑暴露在中子流中，該元素變得異常活躍，這是中子活化分析的首次展示。基于這些初始實驗，他確定了各種輻照位置的相對中子通量，并激活了其他樣品，包括銠箔和銪樣品。中子活化分析是對固體樣品進行元素分析的最強大的無損分析技術。
基于上述獲得6項諾獎的早期原子物理研究，放射性核素藥物逐漸萌芽。放射性核素藥物在醫學上的使用，第一個例子為碘元素。碘于1811年在海藻中被發現，1819年首次用于治療甲狀腺腫。1936年，馬薩諸塞州綜合醫院的索爾?赫茲醫生設想了放射性碘（RAI）的醫療用途，并問麻省理工學院院長Karl Compton：能否用人工方法使碘具有放射性？這一問題，促成了索爾?赫茲和麻省理工學院物理學家阿瑟?羅伯茨之間的合作。羅伯茨使用中子源生產了I-128（t1/2=25分鐘），并研究I-128對兔子甲狀腺改變的影響。1936年，使用伯克利回旋加速器，Glenn Seaborg和John Livingood轟擊了碲-128，產生了碘-130（t1/2=12小時）和碘-131（t1/2=8天）赫茲和羅伯茨是第一個開發實驗數據并將其應用于臨床的人。碘-131允許對放射性核素進行長時間的體內追蹤。放射性碘的使用，使甲狀腺癌從一個幾乎肯定的死刑判決，變成了一個總生存率約為85%的疾病。在20世紀30年代末，歐內斯特勞倫斯在伯克利的實驗室通過用氘核轟擊氧化硼，或多或少地常規生產碳-11（C-11；t1/2=20分鐘）。馬丁?卡門、薩姆?魯本和I.L.柴可夫使用碳-11來研究碳水化合物的代謝。但是，碳-11的半衰期為20分鐘，這意味著伯克利大學的研究人員在研究方面受到了一定的限制。根據計算，他們知道可以制造碳-14，但他們不知道它的半衰期會是多少，盡管他們預計它的壽命會更長。1940年，卡門和魯本通過轟擊石墨靶獲得了碳-14，并計算出碳-14的暫定半衰期為4000年，這個數值與多年后確定的真正半衰期5700年相當接近。由于碳在生命科學中的重要性，碳-14的發現被認為是放射化學的一個開創性時刻。
二戰后，原子彈的研制及其在第二次世界大戰結束時用于摧毀廣島和長崎，導致1946年成立了原子能委員會（AEC），以促進核化學和放射化學的和平利用。原子能委員會的部分任務，是推動放射性核素在核醫學成像和治療中的應用。1946年，宣布裂變產生的放射性核素，包括碘-131，可以立即從田納西州橡樹嶺的曼哈頓項目中獲得。來自AEC的資金推動了幾個與核醫學和分子成像有關的開創性發現，包括開發伽馬閃爍術、SPECT相機、PET掃描儀和99Mo/99mTc發生器。除了放射性核素的產生，成像儀器的發展對于核醫學的發展也是至關重要的。最初，檢測是使用蓋革-繆勒計數器進行的，這些計數器在感興趣的目標上手動移動以測量放射性核素的吸收情況，其評估之一是測量甲狀腺的碘吸收率，以診斷結節是良性還是惡性。但是，實際操作起來很困難，因為計數器對碘-131的高伽馬輻射不敏感。1960年，本尼迪克特?卡森（Benedict Cassen）開始研究作為閃爍體的金屬晶體，通過用鎢酸鈣調換GM計數器中的探測器來提高靈敏度，以促進碘的增強檢測，這一發展導致了閃爍計數器的發展。后來他改用摻鉈的碘化鈉晶體，增加了光電倍增管（導致靈敏度提高），并使系統自動掃描甲狀腺以產生圖像。閃爍探測器很快被擴展到其他器官的核圖像。下一個進步是直角掃描器的發展，它使掃描器的定位自動化，并成為20世紀50年代至70年代初用于核成像的標準儀器。在這方面，哈爾?安格爾（Hal Anger）發明的伽馬相機取得了突破性進展，該相機采用了準直技術，可以一次性觀察到整個感興趣的器官，并增加了光電倍增管陣列以提高檢測效率。
1953年，Brownell和Sweet開發了一種用正電子發射的放射性核素，對腦瘤進行定位的多探測器儀器。該設備的工作原理是：將病人相對于探測器移動，每當有重合的事件發生時，就用筆在紙上做一個標記。
圖8 左：由Brownell和Sweet開發的用正電子發射的放射性核素對腦瘤進行定位的多探頭儀器。右：該掃描儀的圖像顯示了腦瘤的存在（圖像b）。1966年，在布魯克海文國家實驗室，山本等人開發了第一個用于大腦成像的圓形探測器陣列，由于其形狀，被昵稱為“縮頭烏龜”或“吹風機”。20世紀60年代，David Kuhl和Roy Edwards開發了一臺核醫學斷層成像設備，并提出了縱向和跨軸斷層成像的概念。這臺機器是現代SPECT系統的前身，證明了斷層成像在核醫學中的作用。Godfrey Hounsfield接著開發了用于射線攝影的橫軸斷層攝影，這有助于正電子發射斷層攝影（PET）的發展。Ter-Pogossian、Phelps和Hoffman于1975年開發了一臺采用濾波背投的PET儀器。
圖9 亨利?瓦格納在華盛頓大學的一臺早期PET掃描儀內隨著成像設備的發展，放射性標記物的開發也提上日程。2-脫氧-2-[18F]氟-D-葡萄糖—即[18F]FDG或簡稱FDG，是一種葡萄糖的放射性標記形式，其中一個氟-18原子取代了一個羥基。有了18FDG，就有可能首次將Louis Sokoloff開發的[14C]2-脫氧葡萄糖自顯影法應用于臨床。雖然[18F]FDG最初是為腦部成像而開發的，但20世紀70年代末和80年代初的其他一些臨床前研究表明，這種放射性示蹤劑也可用于心肌代謝和腫瘤代謝的成像。1986年，Kurt Hamacher開發了一種使用[18F]氟化物的FDG合成方法，這是一個重要的里程碑。[18F]FDG的突破性發現為探索廣泛的疾病和病癥打開了大門，包括藥物成癮、飲食失調、注意力缺陷多動障礙（ADHD）、阿爾茨海默病、癲癇和冠狀動脈疾病。當然，[18F]FDG PET成像也從根本上重塑了癌癥的診斷、分期和治療監測。由于腫瘤細胞對葡萄糖有很高的需求，[18F]FDG PET掃描可以從周圍的健康組織中找出這些“熱點”，甚至在檢測到解剖學變化之前。
圖10 左：庫爾特?哈馬赫；右：顯示[18F]的改進合成方案從核藥、放射性醫學的發展歷程來看，其早期原子物理的基礎研究，曾斬獲6個諾貝爾獎，而后成功應用在醫療領域，成為科學技術造福人類健康的偉大案例。此外，核成像和靶向放療在臨床上取得的驚人成功，導致了放射性藥物化學領域的快速增長。
我們有理由相信，隨著科學技術的發展，核素藥物、放射性醫學將繼續大步向前。
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