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有機合成一代宗師——K. C. Nicolaou教授

發布時間:2021-09-01

在眾多杰出的有機全合成化學家當中,K. C. Nicolaou 無疑是該領域的領軍人物。因為名字首字母縮寫為K.C.N.,故調皮者稱之為有機化學界的“西毒”(KCN)。

凌晨捷報
1994年某天凌晨,睡夢中的Nicolaou被電話吵醒,是他的學生打來的。“請您務必現在來實驗室!”“我很困,有事不能等天亮嗎?”對方的聲音焦急而興奮:“也許,我們合成了taxol(紫杉醇)!”Nicolaou一下子睡意全無:“我5分鐘內趕到!”,

據說,2個小時后論文寫好寄出。15年后,再次回憶起這一幕,Nicolaou臉上依然浮現著幸福的微笑,而當年那個半夜打出電話的學生就是當今國內的全合成大牛、北京大學楊震教授。在Nicolaou眼里,這個需要與毒性試劑密切接觸、需要面對無數次失敗的工作,雖然枯燥卻充滿樂趣。

K . C. Nicolaou課題組的Taxol合成團隊

上世紀80年代初,人們發現從太平洋紫杉樹皮中提取的紫杉醇有很好的抗癌療效,但這種天然產物產量極為有限,紫杉醇的立體化學結構也特別復雜,使得紫杉醇的全合成工作特別困難,引起世界眾多有機化學家的興趣。當時世界各大公司、著名的研究室,都在紛紛競爭來實現這個分子的全合成。1992年楊震在香港中文大學黃乃正院士的推薦下來到美國斯克利普斯研究所追隨當時合成化學界的一代宗師尼克勞(Nicolaou)教授讀博,也正好趕上這個末班車。

后共有30多個研究組參與研究,化學家們投入大量人力和財力進行了幾十萬次實驗,實屬罕見。而Nicolaou教授指導下紫杉醇合成的成功,在有機化學和抗腫瘤藥物研發領域意義非凡。1994年2月17日,Nature雜志首先報道了taxol的全合成。


Nature1994367, 630)

Nicolaou課題組的Taxol合成策略如下:通過DA反應構建了A環和C環兩個六元環,然后先通過Shapiro反應連接AC兩個片段,最后通過MuMurry反應關上八元環。這是一則非常精彩的全合成,是K. C. Nicolaou教授的經典作品之一,楊震這個名字也因此被很多人熟悉起來。


取得這個成就足以令人自豪,不過,Nicolaou依然醉心于事業。過去的30多年,Nicolaou教授以其驚人的毅力、膽略和勇氣合成了眾多結構新穎的復雜天然產物,,例如兩性霉素B(Amphotericin B)、西羅莫司(Sirolimus)、紫杉醇(Taxol)、萬古霉素(Vancomycin)等等。其中每一個分子合成中的精妙之處都體現了Nicolaou教授在全合成化學領域的極深造詣。他的科學精神始終鼓舞著新一代合成化學家滿懷激情地投身到全合成化學的研究行列。


K. C. Nicolaou教授。圖片來源:Rice University


Nicolaou 教授簡介

K. C. Nicolaou教授,全名Kyriacos Costa Nicolaou。1969-1972年,以第一名的榮譽在Bedford College獲理學學士學位;1972-1973年,獲得英國University College博士學位, 師從F. Sondheimer教授和P. J. Garratt教授;1972-1973年,他在哥倫比亞大學進行博士后研究,師從E. J. Kazt教授;1973-1976年,在哈佛大學進行博士后研究,師從諾貝爾獎獲得者 E. J. Corey教授。先后在賓夕法尼亞大學、加州大學圣地亞哥分校(UCSD)、斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute,TSRI)任職教授。2013年起,Nicolaou教授轉到美國萊斯大學(Rice University)任職。被選為美國國家科學院院士、美國藝術與科學院院士、美國科學發展促進會會士、雅典科學院外籍院士等,獲得了非常非常多的化學領域獎項,如 2016年沃爾夫化學獎(Wolf Prize in Chemistry)、2005年阿瑟?C?科普獎(Arthur C. Cope Award)、2002年四面體獎(Tetrahedron Prize)、美國化學會獎(ACS Award)等


多年后的E. J. Corey教授和K. C. Nicolaou教授

Nicolaou的童年
這位科學界的巨匠,有一段并不平坦的成長歷程。1946年,Nicolaou 出生在塞浦路斯,作為家里最大的孩子,K.C.Nicolaou教授很小就開始干農活,他種橘子、種檸檬,有時候還送牛奶。后來,15歲的他離開家來到大城市,在叔叔家的面包店打工。少年的他學會了做各式面包,長條的,小的,也在叔叔的支持下完成了高中學業。從小就喜愛學習的他,在高中階段遇到了對他一生影響重大的化學老師。“他是個博士,非常聰明、勤奮,對16歲的我激勵很大。我當時就想長大后要成為他那樣的人。”K.C.Nicolaou教授回憶道。
后來K.C.Nicolaou教授拿到獎學金得到了去英國念大學的機會,他非常珍惜。“當時我英語并不流利,于是我一邊練習語言,一邊在快餐店打工。我炸過薯條和魚,那時我每星期要做9次兼職。”就是在這樣的情況下,K.C.Nicolaou教授完成了大學學業,并堅持不懈,步步深造,終成大家。


19歲的Nicolaou

2013年,K.C.Nicolaou教授在接受重慶大學采訪時表示,“我覺得我的經歷可以告訴現在的年輕人,找到一個適合你的東西,然后堅持下去,才會有所成就。”當記者請K.C.Nicolaou教授對青年學子,特別是家庭貧困的學子提點建議時,他想了想說了這么一段話:“我自己的個人經歷就是一個好例子,在大學里你可以做兼職,一般學校也會給你提供一些幫助,但自身一定要勤奮、努力。我的經歷希望對這些青年學子有幫助。”K.C.Nicolaou教授還表示,他本人也可以為重大的貧困學子提供幫助,例如為他們買英文原版專業書。


“桃李滿天下”

在這些年里,Nicolaou教授培養了數以百計的優秀化學家,他們在多個國家的企業界及學術界任職,不少做出了相當杰出的貢獻,老先生可以說是真正的“桃李滿天下”,包括Scripps的Phil S. Baran、哥倫比亞大學的Scott Snyder、普林斯頓大學的E. J. Sorensen、九州大學藥學院的Takashi Ohshima等。國內的有北大化學院的楊震教授、香港科技大學戴偉民教授、清華大學藥學院唐葉峰教授、上海有機所的李昂研究員和湯文軍研究員、浙大化學系的丁寒鋒教授、陜西師范大學的楊俊教授、華東師范大學化學系的姜雪峰教授等。




經典永流傳

Nicolaou教授作為第一作者或合作者擁有超過1400多篇科研文章、綜述文章、書本章節,專利,多本專著。有機合成化學人士必讀的一篇綜述。是《The art of science of total synthesis》,這篇綜述寫于2000年,由K. C. Nicolaou教授及其弟子D. Vourloumis、N. Winssinger以及Phil S. Baran撰寫,長達78頁,回顧了整個天然產物全合成的發展史,并為新時期的天然產物全合成做出了展望。


《Classics in Total Synthesis I-III》(譯為《全合成中的經典》)、《Molecules that Changed the World》(譯為《改變世界的分子》)是Nicolaou教授的得意之作,在有機化學界廣為傳播。


《全合成中的經典》三部曲


《改變世界的分子》

一本好書決定一個人的研究方向 
2009年的時候,Nicolaou曾應邀至藥明康德做了一場講座,當時不少人一直站到講座結束還舍不得離開。Nicolaou向年輕的科研人員展示了多種最具挑戰性的生物活性天然產物的合成方法及戰略,重點強調了在復雜的天然產物合成過程中新的催化過程及級聯序列的設計與開發。針對提問,他一一回答,現場氣氛輕松,沒有想象中的拘謹和嚴肅。
好問、勤奮的中國年輕人給他留下了深刻的印象,他的研究組里也不乏中國學生的身影。Nicolaou毫不掩飾對他們的贊美:“他們問了很多很好的問題,很聰明,對科學充滿熱情,用心思考。”Nicolaou告誡年輕學生,首先要發現己之所長,發現自己的潛能,剩下的就是投入激情、努力和奉獻精神。
一名大四學生無意中看到了它,很感興趣,“書非借不能讀也。”于是這個學生把全書復印了一遍,每天堅持看,后來發現少了1頁。“不能接受,一定要補全!”經過艱難的搜索,這個學生好不容易復印到了散失的那頁。后來,他又從圖書館復印了《Classics in Total Synthesis II》。認真看完便決定自己讀研的方向就是“全合成”。他在博客里寫道:“別看書上寫出來的是那么簡單而有邏輯,其實那都是建立在無數次失敗、無限的知識基礎、非常邏輯的分析上得到的最后結果。我有多少知識?有多少邏輯性?能承受幾次失敗?雖有壓力,我的興趣依然沒變。”
一本書,就這樣決定了一個學生的研究方向。
最欣賞阿基米德,也非常敬佩伍德沃


Nicolaou在2003年發表于Org. Biomol. Chem(DOI: 10.1039/B301552C )上的一篇Profile說:我最欽佩的科學家是定義原子理論的Demokritos和在許多領域都是真正天才的阿基米德。但是我也非常敬佩在全合成領域的杰出大師伍德沃德(RB Woodward)。我的尊敬和敬意也延伸到我的導師身上,他們向我展示了教育和研究的全部內容以及如何將火炬傳遞給下一代。


“不怕實驗室有毒的化學試劑,因為我有長壽基因”



Janssen prize for CREATIVITY IN ORGANIC SYNTHESIS

在Nicolaou看來,每合成一個分子都需要做立體分子模型。這些或長或短、或直或彎的分子模型,就像一個個藝術品。有機全合成化學以其嚴謹性和精確性成為一門完美的藝術科學,Nicolaou就是這個領域的藝術家。
全合成工作是嚴謹的,但Nicolaou并非不茍言笑之人。整個采訪過程充滿笑聲,這個可愛的老人會拿起筆,在記者的采訪本上認真寫下復雜化合物的英文名。他還告訴記者,自己的祖母活了110歲,他有長壽基因,因此不懼怕實驗室里那些粘著骷髏頭標志的化學試劑


大約1950年,年僅4歲的KC與他的弟弟和家人站在祖母面前

總之,Nicolaou教授對復雜天然產物的全合成化學的提升和發展做出了杰出的貢獻,當今世界,像Nicolaou教授這樣對化學、生物學以及藥學事業的發展做出如此巨大貢獻的科學家的確為數不多。由于他的不懈努力,有機全合成化學正在其它的化學領域、生物學領域和藥物學領域扮演著愈來愈重要的角色。



(來源:《醫藥經濟報 》《重慶大學報》,X-MOL資訊、有機化學網,如有侵權請聯系刪除)